Étude de phase III visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de SARCLISAMD + Kd par rapport au schéma Kd
Une étude prospective et multicentrique de phase III, avec répartition aléatoire en mode ouvert dans 2 groupes de patients atteints de myélome multiple récidivant et/ou réfractaire qui avaient reçu de 1 à 3 traitements antérieurs1
Les patients atteints d’une maladie réfractaire primaire ou qui avaient déjà reçu un traitement par un anticorps anti-CD38 n’étaient pas admissibles à l’étude.
SARCLISAMD a été administré à raison de 10 mg/kg par perfusion i.v. hebdomadaire au cours du premier cycle, puis toutes les 2 semaines par la suite.
Les deux groupes de patients ont reçu le traitement par cycles de 28 jours jusqu’à ce que l’on observe la progression de la maladie ou des manifestations de toxicité inacceptables.
Le carfilzomib a été administré par perfusion i.v. à une dose de 20 mg/m² les jours 1 et 2, de 56 mg/m² les jours 8, 9, 15 et 16 du 1er cycle et de 56 mg/m² les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 des cycles subséquents de 28 jours.
La dexaméthasone à 20 mg a été administrée par voie i.v. les jours d’administration de SARCLISAMD et/ou du carfilzomib et par voie orale les autres jours; la dexaméthasone a été administrée les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 de chaque cycle de 28 jours.
Veuillez consulter les monographies de SARCLISAMD, du carfilzomib et de la dexaméthasone pour obtenir des directives complètes sur la posologie et l’administration
Critères d’évaluation de l’essai
Critère d’évaluation principal : survie sans progression*
Critères d’évaluation secondaires choisis : TBRP ou supérieure (RCs + RC + TBRP), RP
* Un CEI a évalué la SSP à partir des données sur la protéine M issues d’un laboratoire central et des clichés radiologiques, en s’appuyant sur les critères IMWG.
† Évaluation des RCs, RC, TBRP et RP par un CEI, fondée sur les critères de réponse IMWG (2016).
CD38 : classe de différenciation 38; CEI : comité d’examen indépendant; IMWG : International Myeloma Working Group; i.v. : intraveineux; Kd : carfilzomib et dexaméthasone; RC : réponse complète; RCs : réponse complète stricte; RP : réponse partielle; SSP : survie sans progression; TBRP : très bonne réponse partielle; TRG : taux de réponse globale.
Références
Monographie de PrSARCLISAMD. Sanofi Canada. 12 janvier 2024.
Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361–2371.
Population de patients1,3
Données démographiques initiales et caractéristiques des patients de la population en intention de traiter
D’après Moreau et coll., 2021.
Les données sont les valeurs médianes (écart interquartile) ou n (%).
* Incidence calculée chez les patients dont la race a été mentionnée dans le formulaire d’exposé de cas – 165 patients dans le groupe SARCLISAMD + Kd et 111 patients dans le groupe Kd.
† Les pourcentages ont été calculés sur 176 patients évaluables dans le groupe SARCLISAMD + Kd et 122 dans le groupe Kd.
‡ Le statut de risque cytogénétique élevé est défini comme la présence d’une del(17p) ou d’une translocation t(4;14) ou d’une translocation t(14;16); l’anomalie chromosomique a été considérée comme positive si elle était présente dans au moins 30 % des plasmocytes analysés, sauf pour la del(17p) où le seuil est d’au moins 50 %.
§ Pour deux patients, le nombre de traitements d’intentions précédentes déjà reçus a été surestimé par l’algorithme en raison de cas spécifiques complexes; le nombre de traitements d’intentions précédentes a été évalué par un clinicien et confirmé comme étant de trois.
DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group; IgA : immunoglobuline A; IgD : immunoglobuline D; IgG : immunoglobuline G; ISS : International Staging System [système international de stadification]; Kd : carfilzomib et dexaméthasone; MDRD : modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale; R‑ISS : Revised International Staging System; SSP : survie sans progression; TRG : taux de réponse global; UI : unité international.
Références
Monographie de PrSARCLISAMD. Sanofi Canada. 12 janvier 2024.
Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361–2371.
Résultats relatifs à la SSP1,3
Réduction significative du risque instantané de progression de la maladie ou de décès dans le groupe SARCLISAMD + Kd par rapport au groupe Kd
D’après Moreau et coll., 2021.
Un CEI a évalué la SSP à partir des données sur la protéine M issues d’un laboratoire central et des clichés radiologiques, en s’appuyant sur les critères IMWG.
Réduction de 46,9 % du risque instantané de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par SARCLISAMD + Kd par rapport à ceux traités par le schéma Kd (RRI† = 0,531; IC à 99 % : 0,318 à 0,889; P = 0,0013)1
Les analyses de sous-groupes basées sur le risque relatif de SSP étaient cohérentes dans l’ensemble des sous-groupes préspécifiés comprenant des patients exposés à un risque cytogénétique élevé, les patients ≥ 65 ans, dont le DFGe initial (selon la formule MDRD) était < 60 mL/min/1,73 m², ayant déjà suivi au moins un traitement antérieur, ou présentant une maladie de stade III selon l’ISS au moment de l’entrée dans l’étude‡,1,3.
D’après Moreau et coll., 2021.
Les analyses de sous-groupes fondées sur le rapport des risques instantanés de la SSP qui n’ont pas donné de résultats significatifs étaient les suivantes :
D’après Moreau et coll., 2021.
* D’après une analyse intermédiaire prédéfinie avec une date limite de collecte des données du 7 février 2020.
† Stratification par nombre de traitements d’intentions précédentes déjà reçus (1 vs > 1) et du stade R-ISS (Revised Multiple Myeloma International Staging System; I ou II vs III vs non classé) selon le test de Mantel-Haenzel.
‡ Le statut de risque cytogénétique élevé est défini comme la présence d’une del(17p) ou d’une translocation t(4;14) ou d’une translocation t(14;16); l’anomalie chromosomique a été considérée comme positive si elle était présente dans au moins 30 % des plasmocytes analysés, sauf pour la del(17p) où le seuil est d’au moins 50 %.
§ Déterminé à l’aide de l’EIF spécifique à l’isatuximab pour éliminer l’interférence de l’isatuximab. Dans le groupe Isa-Kd, quatre patients ayant obtenu une TBRP lors de l’analyse intermédiaire ont été reclassés en RC à l’aide de l’EIF spécifique à l’isatuximab.
CEI : comité d’examen indépendant; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; IC : intervalle de confiance; IMWG : International Myeloma Working Group; ISS : International Staging System [système international de stadification]; Kd : carfilzomib et dexaméthasone; MDRD : modification du régime alimentaire en contexte de néphropathie; NA : valeur non atteinte; NC : non calculable; R-ISS : Revised International Staging System; RRI : rapport des risques instantanés; SSP : survie sans progression; TRG : taux de réponse global.
Références
Monographie de PrSARCLISAMD. Sanofi Canada. 12 janvier 2024.
Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361–2371.
TRG1,3
Données relatives au TRG du groupe SARCLISAMD + Kd comparativement à celles du groupe Kd*
D’après la monographie de SARCLISAMD.
72,6 % (IC à 95 % : 0,65 à 0,79) des patients du groupe recevant le schéma SARCLISAMD + Kd ont présenté une meilleure réponse globale égale ou supérieure à TBRP, contre 56,1 % (IC à 95 % : 0,47 à 0,65) des patients du groupe recevant le schéma Kd; P = 0,0011†,‡,§.
Les patients ayant obtenu une meilleure réponse globale égale ou supérieure à TBRP comprennent ceux avec une réponse RCs, RC ou TBRP.
39,7 % (IC à 95 % : 0,32 à 0,47) des patients du groupe recevant le schéma SARCLISAMD + Kd ont présenté une RC, contre 27,6 % (IC à 95 % : 0,20 à 0,36) des patients du groupe recevant le schéma Kd†
* Évaluation des RCs, RC, TBRP et RP par un CEI, fondée sur les critères de réponse IMWG (2016).
† Évaluation de l’IC à 95 % fondée sur la méthode de Clopper-Pearson.
‡ Stratification par facteurs de répartition aléatoire selon la technologie de réponse interactive; le niveau de signification unilatéral est de 0,025.
§ À des fins descriptives uniquement.
CEI : comité d’examen indépendant; IC : intervalle de confiance; IMWG : International Myeloma Working Group; Kd : carfilzomib et dexaméthasone; RC : réponse complète; RCs : réponse complète stricte; RP : réponse partielle; SSP : survie sans progression; TBRP : très bonne réponse partielle; TRG : taux de réponse globale.
Références
Monographie de PrSARCLISAMD. Sanofi Canada. 12 janvier 2024.
Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361–2371.
* Un CEI a évalué la SSP à partir des données sur la protéine M issues d’un laboratoire central et des clichés radiologiques, en s’appuyant sur les critères IMWG.
† Évaluation des RCs, RC, TBRP et RP par un CEI, fondée sur les critères de réponse IMWG (2016).
CD38 : classe de différenciation 38; CEI : comité d’examen indépendant; IMWG : International Myeloma Working Group; i.v. : intraveineux; Kd : carfilzomib et dexaméthasone; RC : réponse complète; RCs : réponse complète stricte; RP : réponse partielle; SSP : survie sans progression; TBRP : très bonne réponse partielle; TRG : taux de réponse globale.
Références
Monographie de PrSARCLISAMD. Sanofi Canada. 12 janvier 2024.
Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361–2371.
DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group; IgA : immunoglobuline A; IgD : immunoglobuline D; IgG : immunoglobuline G; ISS : International Staging System [système international de stadification]; Kd : carfilzomib et dexaméthasone; MDRD : modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale; R‑ISS : Revised International Staging System; SSP : survie sans progression; TRG : taux de réponse global; UI : unité international.
Références
Monographie de PrSARCLISAMD. Sanofi Canada. 12 janvier 2024.
Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361–2371.
* D’après une analyse intermédiaire prédéfinie avec une date limite de collecte des données du 7 février 2020.
† Stratification par nombre de traitements d’intentions précédentes déjà reçus (1 vs > 1) et du stade R-ISS (Revised Multiple Myeloma International Staging System; I ou II vs III vs non classé) selon le test de Mantel-Haenzel.
‡ Le statut de risque cytogénétique élevé est défini comme la présence d’une del(17p) ou d’une translocation t(4;14) ou d’une translocation t(14;16); l’anomalie chromosomique a été considérée comme positive si elle était présente dans au moins 30 % des plasmocytes analysés, sauf pour la del(17p) où le seuil est d’au moins 50 %.
§ Déterminé à l’aide de l’EIF spécifique à l’isatuximab pour éliminer l’interférence de l’isatuximab. Dans le groupe Isa-Kd, quatre patients ayant obtenu une TBRP lors de l’analyse intermédiaire ont été reclassés en RC à l’aide de l’EIF spécifique à l’isatuximab.
CEI : comité d’examen indépendant; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; IC : intervalle de confiance; IMWG : International Myeloma Working Group; ISS : International Staging System [système international de stadification]; Kd : carfilzomib et dexaméthasone; MDRD : modification du régime alimentaire en contexte de néphropathie; NA : valeur non atteinte; NC : non calculable; R-ISS : Revised International Staging System; RRI : rapport des risques instantanés; SSP : survie sans progression; TRG : taux de réponse global.
Références
Monographie de PrSARCLISAMD. Sanofi Canada. 12 janvier 2024.
Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361–2371.
* Évaluation des RCs, RC, TBRP et RP par un CEI, fondée sur les critères de réponse IMWG (2016).
† Évaluation de l’IC à 95 % fondée sur la méthode de Clopper-Pearson.
‡ Stratification par facteurs de répartition aléatoire selon la technologie de réponse interactive; le niveau de signification unilatéral est de 0,025.
§ À des fins descriptives uniquement.
CEI : comité d’examen indépendant; IC : intervalle de confiance; IMWG : International Myeloma Working Group; Kd : carfilzomib et dexaméthasone; RC : réponse complète; RCs : réponse complète stricte; RP : réponse partielle; SSP : survie sans progression; TBRP : très bonne réponse partielle; TRG : taux de réponse globale.
Références
Monographie de PrSARCLISAMD. Sanofi Canada. 12 janvier 2024.
Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361–2371.
SARCLISAMD (isatuximab for injection) is indicated:
in combination with pomalidomide and dexamethasone, for the treatment of patients with relapsed and refractory multiple myeloma who have received at least two prior therapies including lenalidomide and a proteasome inhibitor.
in combination with carfilzomib and dexamethasone, for the treatment of adult patients with relapsed or refractory multiple myeloma who have received 1 to 3 prior lines of therapy.
Important Safety Information
Clinical use:
SARCLISAMD is not indicated in pediatric patients (<18 years of age). No overall differences in safety and efficacy were observed between older (≥65 years of age) and younger patients.
Contraindications:
Hypersensitivity to SARCLISAMD or any ingredient in the formulation or any of its components.
Most serious warnings and precautions:
Neutropenia: Neutropenia occurred as a laboratory abnormality in 54.8% of patients treated with SARCLISAMD in combination with carfilzomib and dexamethasone, with Grade 3–4 neutropenia reported as a laboratory abnormality in 19.2% of patients (Grade 3 in 17.5%, Grade 4 in 1.7%). Neutropenic complications occurred in 2.8% of patients, including febrile neutropenia (1.1%) and neutropenic infections (1.7%). Grade 3 and 4 neutropenia occurred as laboratory abnormalities in 24.3% and 60.5% of patients treated with SARCLISAMD in combination with pomalidomide and dexamethasone. Neutropenic complications included febrile neutropenia (11.8% of patients) and neutropenic infections (25% of patients). Monitor complete blood cell counts at baseline and periodically during treatment. Monitor patients with neutropenia for signs of infection.
Infusion-related reactions (IRRs): IRRs, mostly Grade 1 or 2, were reported in 81 patients (45.8%) treated with SARCLISAMD in combination with carfilzomib and dexamethasone (Grade 1 in 13.6%, Grade 2 in 31.6%, Grade 3 in 0.6%); IRRs occurred on the infusion day in 99.2% of episodes. 94.4% of those experiencing an IRR experienced it during the first cycle of treatment. All IRRs resolved, with 73.8% of IRRs resolving on the same day they were experienced, 23.8% resolving the day after, and 2.5% resolving after more than 2 days. IRRs, mostly Grade 1 or 2, were observed in 38.2% of patients treated with SARCLISAMD in combination with pomalidomide and dexamethasone. All IRRs started during the first SARCLISAMD infusion and resolved on the same day in most patients. To decrease the risk and severity of IRRs, patients should be premedicated prior to the SARCLISAMD infusion. Vital signs should be frequently monitored during the entire SARCLISAMD infusion. In the event of an IRR in which infusion interruption or intervention (Grade 2) is indicated, interrupt the SARCLISAMD infusion and provide appropriate medical and supportive measures. If symptoms improve to Grade ≤1, restart SARCLISAMD infusion at half the initial infusion rate, with supportive care as needed, and closely monitor patients. If symptoms do not recur after 30 minutes, the infusion rate may be increased to the initial rate and then increased incrementally per the Infusion Rates of SARCLISAMD Administration, consistent with the Product Monograph. If symptoms do not improve to Grade ≤1 after interruption of SARCLISAMD infusion, persist or worsen despite appropriate medications, require hospitalization or are life-threatening (Grade 3 or 4), permanently discontinue SARCLISAMD and institute appropriate management. SARCLISAMD may cause serious infusion reactions, including anaphylactic reactions. Signs and symptoms of anaphylactic reactions include bronchospasm, dyspnea, angioedema and swelling.
Other relevant warnings and precautions:
Interference with serum protein electrophoresis (SPE) and immunofixation electrophoresis (IFE) assays
Interference with indirect antiglobulin test
Driving and operating machinery
Fertility
Pregnancy and breastfeeding
Second primary malignancies
Tumour lysis syndrome
For more information:
Please consult the Product Monograph at http://products.sanofi.ca/en/sarclisa-en.pdf for important information relating to the adverse events, drug interactions and dosing information that have not been discussed in this piece.
The Product Monograph is also available by calling Sanofi Canada Medical Information at 1-800-589-6215.
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SARCLISAMD (isatuximab pour injection), est indiqué :
en association avec la pomalidomide et la dexaméthasone, dans le traitement des patients atteints d’un myélome multiple récidivant et réfractaire qui ont déjà reçu au moins deux formes de traitements antérieurs, incluant la lénalidomide et un inhibiteur du protéasome;
en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone, dans le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont déjà reçu de 1 à 3 intentions de traitement.
Renseignements importants sur l’innocuité
Usage clinique :
SARCLISAMD n’est pas indiqué chez les enfants (< 18 ans). Aucune différence globale en matière d’efficacité et d’innocuité n’a été observée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes.
Contre-indications :
Hypersensibilité à SARCLISAMD ou à tout ingrédient de la préparation ou à l’un de ses composants.
Mises en garde et précautions les plus importantes :
Neutropénie : Une neutropénie a été considérée comme une anomalie biologique chez 54,8 % des patients traités par SARCLISAMD en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone, une neutropénie de grade 3 ou 4 étant considérée comme une anomalie biologique chez 19,2 % des patients (grade 3 : 17,5 %; grade 4 : 1,7 %). Des complications neutropéniques ont été notées chez 2,8 % des patients; 1,1 % des patients ont présenté une neutropénie fébrile, et 1,7 %, des infections neutropéniques. Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été considérée comme une anomalie biologique chez 24,3 % et 60,5 % des patients traités par SARCLISAMD administré en association avec la pomalidomide et la dexaméthasone. Les complications neutropéniques comprenaient la neutropénie fébrile (11,8 % des patients) et les infections neutropéniques (25 % des patients). La réalisation périodique d’un hémogramme s’impose avant d’entreprendre le traitement et pendant celui-ci. En présence de neutropénie, il faut être à l’affût de signes d’infection.
Réactions liées à la perfusion : Des réactions liées à la perfusion, pour la plupart de grade 1 ou 2, ont été signalées chez 81 patients (45,8 %) traités par SARCLISAMD en association au carfilzomib et à la dexaméthasone (grade 1, 2 et 3 chez 13,6 %, 31,6 % et 0,6 % respectivement). Dans 99,2 % des cas, la réaction s’est produite le même jour que la perfusion et 94,4 % de ceux ayant éprouvé une réaction liée à la perfusion l’ont subie durant le premier cycle de traitement. Toutes les réactions liées à la perfusion ont cédé, 73,8 % des réactions le jour même de leur survenue, 23,8 % cédant le jour suivant et 2,5 % cédant après plus de deux jours. Des réactions liées à la perfusion, pour la plupart de grade 1 ou 2, ont été observées chez 38,2 % des patients recevant SARCLISAMD en association avec la pomalidomide et la dexaméthasone. Toutes ces réactions ont débuté pendant la première perfusion de SARCLISAMD, pour céder le même jour chez la plupart des patients. Afin de réduire le risque de survenue et la gravité des réactions liées à la perfusion, on doit offrir au patient une prémédication avant la perfusion de SARCLISAMD. Les signes vitaux doivent être mesurés souvent tout au long de la perfusion de SARCLISAMD. En présence d’une réaction liée à la perfusion pour laquelle l’interruption de la perfusion ou un traitement (grade 2) est nécessaire, on suspendra la perfusion de SARCLISAMD et on offrira les soins médicaux et les mesures de soutien appropriées. Si les symptômes s’atténuent jusqu’à un grade ≤ 1, réamorcer le traitement par SARCLISAMD à un débit de perfusion correspondant à la moitié de celui utilisé pour l’administration initiale en fournissant des soins de soutien, au besoin, et surveiller le patient de près. Si les symptômes ne réapparaissent pas après 30 minutes, le débit de perfusion peut être augmenté pour atteindre celui employé initialement, puis progressivement selon les débits de perfusion de l’administration de SARCLISAMD, conformément à la monographie du produit. Si les symptômes n’atteignent pas un grade ≤ 1 après la suspension de la perfusion de SARCLISAMD, s’ils persistent ou s’aggravent après l’administration d’une médication appropriée ou s’ils exigent une hospitalisation ou menacent la vie du patient (grade 3 ou 4), il faut abandonner définitivement SARCLISAMD et administrer le traitement approprié. SARCLISAMD peut causer de graves réactions liées à la perfusion, y compris des réactions anaphylactiques. Les signes et symptômes de réactions anaphylactiques comprennent le bronchospasme, la dyspnée, l’œdème de Quincke et l’enflure.
Autres mises en garde et précautions pertinentes :
Effet sur le dosage de la protéine M par électrophorèse des protéines sériques et immunofixation
Effet sur le test indirect à l’antiglobuline
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Fertilité
Grossesse et allaitement
Deuxième cancer primitif
Syndrome de lyse tumorale
Pour de plus amples renseignements :
Veuillez consulter la monographie du produit à l’adresse http://products.sanofi.ca/fr/sarclisa-fr.pdf pour obtenir des renseignements importants sur les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et la posologie qui ne sont pas abordés dans le présent document.
Vous pouvez aussi vous procurer la monographie du produit en appelant le Service d’information médicale de Sanofi Canada au 1 800 589-6215.
